Mastīta terapija:
kombinēt vai nekombinēt antibiotikas?
Dr. Laurent Goby, Boehringer
Ingelheim Animal Health GmbH,
Ingelheim,Vācija.
Antibiotikas producē mikroorganismi lai sagrautu vai kavētu citus konkurējošus mikroorganismus, starp kuriem var būt arī tās mikroorganismu sugas, kas spēj izraisīt infekciju slimības cilvēkiem un dzīvniekiem. Antibiotikas iedala baktericīdās un bakteriostatiskās. Antibiotikas ar baktericīdām īpašībām nogalina baktērijas tieši, bet bakteriostatiskās antibiotikas aptur to vairošanos. Tomēr šī klasifikācija pamatojas uz laboratorisko izpēti; no prakses zināms, ka antibiotikas spēj pārtraukt bakteriālo infekciju.
Cīņa ar baktērijām
Lai gan britu bakteriologs Aleksandrs Flemings (1928. gadā) atklāja penicilīna īpašību nogalināt baktērijas, novērojot, kā pelējums Penicillium notatum sagrauj bacterium Staphylococcus aureus kolonijas, pirmās efektīvās zāles cīņai ar cilvēku bakteriālo infekciju bija ķīmiski sintezētie sulfonamīdi. Sākotnēji 1930tajos gados radīti krāsu rūpniecības vajadzībām, tie izrādījās efektīvi pret plašu baktēriju spektru. Tomēr daudziem baktēriju celmiem pret sulfonamīdiem ātri izveidojās rezistence. 1945. gadā penicilīnu jau plaši un sekmīgi lietoja daudzu bakteriālu slimību ārstēšanā, tostarp streptokoku ierosinātai rīkles infekcijai, sifilisam un pneimonijai. Tomēr drīz izrādījās, ka zāles iedarbojas tikai uz noteiktiem baktēriju veidiem. Streptomicīnu, pirmo jaunās antibiotiku klases, nosauktas par aminoglikozīdiem, pārstāvi no augsnes baktērijām toreiz izdalīja Vaksmans (Waksman).
Tas izrādījās īpaši efektīvs pret tuberkulozi un tika lietots daudzu citu bakteriālu infekciju ārstēšanā. Pēc II pasaules kara tam sekoja hlortetraciklīns, pirmās zāles no tetraciklīnu grupas, kas bija efektīvas vienlaikus pret daudzām baktērijām. Tomēr antibiotiku ēras sākumā lielākā daļa antibiotiku bija diezgan šaura pektra (aktīvi pret organismu apakšgrupu), un atklājās, ka ne visas infekcijas atbildēja uz ārstēšanu ar sulfonamīdiem, penicilīnu vai streptomicīnu, lietotiem atsevišķi.
Antimikrobiālas kombinācijas
Lai paplašinātu pieejamo savienojumu ierobežoto aktivitātes spektru, tika lietotas pretmikrobu kombinācijas. Tās joprojām tiek lietotas šādā nolūkā, kad tiek izvēlētas šaura spektra antibiotikas, lai empīriskā terapijā nodrošinātu labāku pretmikrobu “pārklājumu” pirms patogēnu mikroorganismu identifikācijas vai jauktu infekciju ārstēšanai. Lai gan agrīno kombināciju bāze acīmredzami bija empīriska, dažām no tām bija ievērojami panākumi. Bez tam dažām kombinācijām bija lielāka inhibīcijas vai aktericīdā aktivitāte nekā varētu sagaidīt no tīras atsevišķo līdzekļu aktivitāšu summas. Tā pirmo reizi tika ilustrēta sinerģiska baktericīdā aktivitāte. Iesaistoties diskusijās par antibiotiku kombinācijām, agrāk vai vēlāk jānonāk konfrontācijā ar jautājumu par antibiotiku grupu mijiedarbību. 1950tajos gados Javecs (Jawetz) formulēja dažas vispārējas likumsakarības par iespējamu antibakteriālās aktivitātes palielināšanos divu antibiotiku kombinācijas rezultātā. Viņš sadalīja pretmikrobu zāles divās grupās pēc to darbības mehānisma. I grupas zāles ir tās, kas baktericīdo aktivitāti sasniedz klīniski nozīmīgās koncentrācijās kā piem. penicilīni, cefalosporīni vai aminoglikozīdi. II grupas zāles ir tās, kuru aktivitāte klīniski nozīmīgās koncentrācijās ir tikai bakteriostatiska, piemēram, tetraciklīni, makrolīdi un linkozamīdi. Saskaņā ar Javecu, kombinējot I grupas zāles, var būt sinerģisms, bet nekad antagonisms, kamēr II grupas zāļu sajaukumam nav cita kombinācijas efekta kā vien vienkārša summa, un gala rezultātā I grupas antibiotiku sajaukums ar II grupas zālēm visdrīzāk būs antagonisks. Tomēr ir ļoti daudz klīnisko izņēmumu piemēru tā sauktajam “Javeca likumam”; sagaidāmās antagoniskās kombinācijas var būt klīniski derīgas vai sinerģiskas, un pretēji, Javeca pareģotās sinerģiskās kombinācijas var būt antagoniskas, neitrālas vai neefektīvas. Nesens antibiotiku terapijas pētījums orientējās galvenokārt uz jaunām zāļu izstrādēm. Zāles tika īpaši modelētas un izstrādātas, lai piedāvātu paplašinātu aktivitātes spektru, lielu efektivitāti, kā arī ērtu lietošanas režīmu. Pagaidām infekcijām ar pret antibiotikām rezistentiem celmiem baktericīdās aktivitātes palielināšanai joprojām tiek lietota kombinācijas terapija.
Mūsdienās, lai gan pretmikrobo līdzekļu kombinācija ir parasta prakse gan cilvēku, gan veterinārajā medicīnā, joprojām nav īstas skaidrības par to, kā iepriekš precīzi paredzēt antibiotiku kombinācijas antibakteriālo iedarbību.
Izpētītā mijiedarbība
Zāļu mijiedarbību parasti pēta in vitro, izmantojot dažādas laboratorijas metodes.
Tā var iegūt būtisku informāciju, kas apraksta un sniedz norādījumus par efektivitāti, kādu var sagaidīt, kombinējot antibiotikas. Tā kā dažādu metodoloģiju izmantošana var novest pie pretējiem secinājumiem, sinerģisku kombināciju iespējamās priekšrocības ir jāapstiprina in vivo. Daudzos gadījumos antibiotiku kombinācijas lieto ar īpašu nolūku iegūt sinerģisku pretmikrobu iedarbību pret inficējošo mikroorganismu, lai palielinātu antibiotiku terapijas pozitīva rezultāta iespēju. Neraugoties uz plašo jaunu zāļu klāsta pieejamību, bakteriālā rezistence rada pieaugošas bažas. Dažreiz jaunu zāļu kā vienīgā līdzekļa sasniegtā baktericīdā aktivitāte var būt salīdzināma ar vecāku zāļu sinerģiskas kombinācijas iedarbību. Tā kā zāļu rezistence pret baktēriju apakšpopulācijām ir tiešs rezultāts pretmikrobu terapijas selektīvajam spiedienam, iespējamība rezistencei pret diviem pretmikrobu līdzekļiem vienlaikus ir samazināta.
Tāpēc kombinācijas terapiju varētu izmantot, lai iespējami novērstu vai aizkavētu rezistences rašanos. Intramammāro terapiju ar fiksētu antibiotiku kombināciju bieži pielieto piena liellopiem klīniska mastīta ārstēšanai laktācijas laikā un tesmeņa infekcijas ārstēšanai un novēršanai cietlaišanas laikā. Lielākā daļa zāļu satur penicilīnu G kopā ar aminoglikozīdu, kombināciju, no kuras sagaida plaša spektra aktivitāti un potenciālu sinerģiju. Tomēr, neraugoties uz pagatavotajām zāļu kombinācijām, tikai dažos klīniskajos izmēģinājumos ir pētītas kombināciju terapijas faktiskās priekšrocības pār atsevišķiem savienojumiem vai izdarīts salīdzinājums ar citām antibiotikām. Vairumā gadījumu salīdzinošā klīniskā un bakterioloģiskā ārstēšana veikta ar kombināciju vai kontroles ārstēšanu. Tomēr antibiotiku kombināciju izmantošana ziņojumos reizēm ir saistīta ar mazāku ārstēšanas neveiksmju skaitu (govju klīniskā mastīta atkārtotu ārstēšanu pēc sākotnējās ārstēšanas). Klīniski svarīgas pretmikrobu sinerģijas pierādījumam būtu nepieciešams veikt aklos klīniskos izmēģinājumus ar pozitīvām kontrolēm. Var secināt, ka antibiotiku kombināciju lietošana nolūkā radīt baktericīdu sinerģismu daudzos gadījumos prasītu apstiprinošu testēšanu. Tomēr lielākajā daļā gadījumu antibiotiku kombinācijas var sekmīgi lietot plaša aktivitātes spektra nodrošināšanai vai cerībā aizkavēt vai apturēt rezistences rašanos.
Šaurs aktivitātes spektrs
Šaura spektra antibiotika ir efektīva pret relatīvi noteiktu mazu skaitu Gram-pozitīvu un Gram-negatīvu baktēriju apakšgrupu. Penicilīns ir piemērs antibiotikai ar augstu efektivitāti, bet šauru aktivitātes spektru, kas īpaši iedarbojas uz Gram-pozitīvām baktērijām (baktērijas, kuru šūnapvalks sastāv no īpašas vielas bieza slāņa, kas Grama krāsu testā saglabā kristālvioletā krāsu. Gram-pozitīvo baktēriju piemērs ir stafilokoki un streptokoki. Šaura spektra antibiotiku lietošana ļauj izvairīties no dažiem dabiskās floras destrukcijas veidiem, kas parasti ir saistīti ar antibiotiku lietošanu.
Sinerģismu var definēt kā pozitīvu divu vai vairāku līdzekļu mijiedarbību, kā rezultātā to kombinētais efekts ir ievērojami lielāks nekā individuālo efektu sagaidāmā summa (1 + 1 = 3).
Antagonisms ir negatīva divu zāļu mijiedarbība; to kombinācijas efekts
ir ievērojami mazāks nekā atsevišķi pārbaudīto efektu summa (1+1=1).
Saskaņā ar aditivitāti rezultātam pēc vairāk nekā vienu zāļu lietošanas
būtu jābūt summai no atsevišķiem efektiem, šīs zāles pārbaudot apstākļos, kad starp tām nav mijiedarbības (1+1=2).
Javeca pretmikrobu kombinācijas likums
Baktericīds + baktericīds: var būt sinerģisks vai aditīvs.
Bakteriostatisks + bakteriostatisks: parasti aditīvs.
Bakteriostatisks + baktericīds: var būt antagonisks vai indiferents.
Atsauces:
_ Gunnison J. B. et al (1953). Studies on antibiotic synergism and antagonism – the effect in vitro of combinations of antibiotics on bacteria of varying resistance to single antibiotics._ McDougall S. (2007). Clinical and bacteriological response to treatment of clinical mastitis with one of three intramammary antibiotics._ Mouton J. W. et al. (1999). Use of Pharmacodynamic Indices To Predict Efficacy of Combination Therapy In Vivo._ Mouton J. W. (1999). Combination therapy as a tool to prevent emergence of bacterial resistance. _ Taponen S. et al. (2003). Efficacy of intramammary treatment with procaine penicillin G vs. procaine penicillin G plus neomycin in bovine clinical mastitis caused by penicillin-susceptible, Gram positive bacterias.
Tulkojums no žurnāla: International Dairy Topics — Volume 7 Number 5
No angļu valodas tulkoja: Vija Strautiņa
Veterinārais konsultants: Vita Būde-Gaile